目的 探讨免疫治疗联合分子靶向药物治疗中晚期肝细胞癌(HCC)的临床应用价值和安全性。方法 按照入组标准,纳入33例接受免疫治疗联合分子靶向药物治疗的中晚期HCC患者。记录患者用药前的血液生化指标、肿瘤分期、肿瘤影像学特征、既往接受的治疗策略等临床资料,随访患者的影像学复查结果及患者用药过程中发生的不良反应事件,直至随访截止、失访或患者死亡。主要研究终点为客观缓解率(ORR)及安全性,次要研究终点为无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。采用Kaplan-Meier法分析用药患者的临床疗效。结果 截至末次随访,共33例中晚期HCC患者接受了免疫药物与分子靶向药物的联合治疗,ORR为24.2%,疾病控制率(DCR)为66.7%。中位无进展生存期(mPFS)为10.9个月,中位总生存期(mOS)为11.8个月。治疗相关1~2级不良反应事件及发生率分别为恶心呕吐2例(6.1%)、手足皮肤反应2例(6.1%)、反应性皮肤毛细血管增生症2例(6.1%)、乏力1例(3.0%)、胃痛1例(3.0%)、蛋白尿1例(3.0%)、腹痛9例(27.3%)、发热1例(3.0%)、胀气1例(3.0%)、低蛋白血症1例(3.0%)、高胆红素血症5例(15.2%)、谷丙转氨酶升高4例(12.1%)以及谷草转氨酶升高10例(30.3%)。治疗相关3级以上不良反应事件及发生率分别为恶心呕吐1例(3.0%)、腹痛1例(3.0%)和谷草转氨酶升高1例(3.0%)。未观察到与治疗相关死亡事件,不良反应事件均得到有效处理。结论 免疫药物与分子靶向药物的联合使用在中晚期HCC的治疗中,DCR高,不良事件发生率低,可作为中晚期HCC患者一线治疗的选择,值得进一步探索。

目的 本研究拟在胃癌肿瘤组织和癌旁正常组织差异表达基因中筛选具有免疫功能的癌睾抗原并探讨该类抗原对胃癌生存预后的影响。方法 通过TCGA数据库筛选胃癌肿瘤组织和癌旁正常组织差异表达的基因。同时在CTdatabase数据库中筛选已有文献证实的能够诱导免疫反应的癌睾抗原。再从差异表达基因中筛选出具有诱导免疫反应功能的癌睾抗原,并结合患者临床信息进行生存分析,将预后相关癌睾抗原进一步利用CIBERSORT进行免疫浸润分析。结果 通过TCGA数据库,共筛选出5 514个差异表达基因。CTdatabase中具有诱导免疫反应功能的癌睾抗原有94个,将其与胃癌差异表达基因进行比对,共得到33个具有诱导免疫反应功能的差异表达癌睾抗原。其中27种癌睾抗原在胃癌肿瘤组织中高表达,分别为ARMC3、CDCA1、CEP55、CSAG2、CT45A1、CTAG2、CTCFL、CXorf61(KK-LC-1)、DDX53、IGF2BP3、MAGEA1、MAGEA10、MAGEA12、MAGEA3、MAGEA4、MAGEA6、MAGEC1、MAGEC2、KIF2C、MPHOSPH1、PLAC1、PRAME、SAGE1、SEMG1、SPAG17、SSX1、TTK,且在文献中被证实具有诱导免疫反应的能力。而肿瘤组织中BAGE2、CCDC110、SPAG4、SPAG8、IGSF11、MAGEB2表达低于正常组织。进一步生存分析发现CEP55、MAGEA10、MAGEA12、MAGEA3、MAGEC1、PLAC1高表达与胃癌患者的较短生存显著相关且与肿瘤免疫微环境中具有抗肿瘤能力的M1型巨噬细胞浸润比例呈正相关。多因素Cox回归分析结果提示CEP55与患者较短生存显著相关。结论 本研究从胃癌肿瘤组织高表达的基因中筛选出具有诱导免疫反应功能的癌睾抗原,为胃癌免疫治疗靶点的寻找提供依据。

胰腺导管腺癌(Pancreatic ductal adenocarcinoma,PDAC)是胰腺癌最常见的类型,预后极差。手术切除是目前唯一的根治手段,但多数患者就诊时已失去手术机会。免疫治疗作为一种新兴的治疗手段,在多种实体瘤和血液系统恶性肿瘤治疗中显现出乐观前景。然而,PDAC肿瘤抗原性低以及免疫抑制微环境等特征导致其免疫治疗困难重重。本文通过综述PDAC的肿瘤微环境组成特点和目前开展的新型免疫治疗策略,为PDAC的免疫治疗研究提供新思路。

B细胞是肿瘤微环境的重要成分,然而,B细胞对肿瘤进展及治疗响应的影响目前仍然存在争议,这反映了肿瘤浸润B细胞(Tumor infiltrating B cells,TIL-Bs)亚群的异质性。事实上,这些TIL-Bs随着所处的免疫微环境向不同的方向极化进而获得不同的表型及功能,同时也反向塑造着微环境的组成及类型,最终导致了截然不同的临床预后。本文总结了TIL-Bs的组成特征及形成机制。进一步结合临床试验及临床前研究,我们尝试解释TIL-Bs的异质性对肿瘤免疫治疗效果的影响。阐明肿瘤中B细胞亚群的组成、产生和相关免疫网络的性质对于全面了解肿瘤中的B细胞反应,设计更有效的癌症免疫疗法具有重要意义。

包含Src同源2结构域的蛋白酪氨酸磷酸酶2(Src homology region 2-containing protein tyrosine phosphatase 2,SHP2)是目前唯一被证实具有促癌作用的细胞质蛋白酪氨酸磷酸酶,在多种恶性肿瘤中高表达。SHP2可以通过介导受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinase,RTK)下游的RAS/ERK、PI3K/Akt和JAK/STAT等信号通路促进肿瘤发生发展,影响肿瘤预后。同时,SHP2参与调控PD-1/PD-L1、CTLA-4、BLTA和TIGIT等免疫检查点信号通路,对于肿瘤微环境中各种免疫细胞都有重要的调节作用。靶向SHP2不仅可以通过抑制RTK下游信号通路,还可以通过改善免疫微环境治疗恶性肿瘤。因此,SHP2具有免疫与靶向双重治疗肿瘤的功能,作为抗肿瘤治疗的靶点展现出极高的潜能与价值。

肠道菌群是寄生于肠道内微生物的总称。肠道菌群受到宿主饮食和药物等多种因素影响,同时,肠道菌群也可以参与调控宿主免疫状态。目前,已有一些研究证实了肠道菌群与抗肿瘤免疫治疗疗效及不良反应具有相关性,且调节肠道菌群可以提升免疫治疗疗效,但是具体的机制尚不清楚。本文对肠道菌群与肿瘤免疫治疗现有的研究进展及不足进行了系统综述。

小肠是消化道中最长的一段,是食物消化、吸收和能量转化的主要场所,但小肠肿瘤的相关研究却鲜有报道。原发性小肠恶性肿瘤在临床少见,由于缺乏典型临床表现及有效治疗手段,导致预后极差。小肠巨大的表面积及上皮快速更新的状态与小肠肿瘤的低发病率显然相悖。小肠肿瘤较低的发病率这一科学问题已成为困扰医学科学领域的世纪之谜。本综述主要从小肠独特的生理屏障、基因调控系统、共生菌群及黏膜免疫系统四个方面剖析小肠肿瘤罕见的原因。理解小肠精密的调控机制将为研究衰老、肠道菌群及肿瘤防治提供新思路。本文基于以往研究,结合最新进展对小肠肿瘤流行病学现状、低发病率的可能原因及其对肿瘤防治的启示进行综述。

目的 探究二甲双胍对不同亚型乳腺癌伴2型糖尿病患者预后影响。方法 选取2000年1月—2019年12月在新疆医科大学附属肿瘤医院收治的乳腺癌伴2型糖尿病患者为糖尿病组(335例),随机选取同期就诊的乳腺癌非糖尿病患者为非糖尿病组(181例),比较两组患者临床病理特征。并根据糖尿病组是否口服二甲双胍将患者分为二甲双胍组(169例)与非二甲双胍组(166例),应用Kaplan-Meier法比较各组中不同亚型的乳腺癌患者的无病生存期(Disease free survival,DFS)及总生存期(Overall survial,OS)。使用单因素和多因素Cox回归模型分析临床病理特征与预后的相关性。结果 糖尿病组患者较非糖尿病组确诊年龄更大,绝经后患者比例更高(P＜0.001)。Cox回归分析显示肿瘤大小、淋巴结转移、Ki67与患者OS和DFS有关,绝经状态为影响DFS的独立因素。生存分析显示非二甲双胍组1年、3年、5年、10年无病生存率和总生存率分别为91.5%、83.3%、81.1%、64.3%和97%、88.9%、85.1%、72.1%。明显低于二甲双胍组与非糖尿病组,差异均有统计学意义(P＜0.05)。516例乳腺癌患者中,Luminal型乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌分别为299例、141例、76例。在Luminal型乳腺癌中,三组患者OS和DFS曲线比较,差异均无统计学意义(P＞0.05);在HER2阳性乳腺癌中,二甲双胍组与非糖尿病组OS与DFS均高于非二甲双胍组患者(P＜0.05);在三阴性乳腺癌中,二甲双胍组DFS明显优于非二甲双胍组(P＜0.05)。结论 二甲双胍可以显著改善三阴性、HER2阳性乳腺癌伴2型糖尿病患者的预后。

目的 在真实世界中探索晚期食管鳞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)患者一线应用免疫检查点抑制剂联合标准化疗对比单纯标准化疗之间的疗效和安全性差异以及预后相关因素。方法 回顾性分析2018年1月—2020年12月在哈尔滨医科大学附属肿瘤医院就诊的未经过系统治疗的107例局部晚期或转移性ESCC患者的临床资料。根据其一线治疗方案分为应用程序性细胞死亡蛋白-1(Programmed cell death-1,PD-1)抑制剂联合化疗组(联合化疗组)和单纯标准化疗组(单纯化疗组),比较两组的无进展生存期(Progression-free survival,PFS)、客观缓解率(Objective response rate,ORR)、疾病控制率(Disease control rate,DCR)以及治疗相关不良反应(Treatment-related adverse events,TRAEs)发生情况,并且寻找与晚期ESCC患者PFS相关的影响因素。结果 共收集107例(联合化疗组56例,单纯化疗组51例)患者资料,经倾向评分匹配(Propensity score matching,PSM)后获得联合化疗组和单纯化疗组各31例。联合化疗组对比单纯化疗组的ORR差异无统计学意义(38.7% vs. 19.4%,P＞0.05);DCR差异无统计学意义(96.8% vs. 90.3%,P＞0.05);两组PFS差异具有统计学意义(中位PFS:11.87个月 vs. 7.7个月,P=0.001)。Cox回归分析显示是否使用PD-1抑制剂以及病灶位置是PFS的独立影响因素。联合化疗组和单纯化疗组TRAEs发生率分别为80.6%和67.7%,联合化疗组中有5例(16.1%)发生免疫相关不良事件(immune-related adverse events,irAEs),以上不良反应可耐受或经药物治疗后缓解,未影响化疗药物的使用。结论 在真实世界临床中,晚期ESCC患者一线应用免疫检查点抑制剂联合标准化疗的疗效优于单纯标准化疗。未观察到免疫治疗相关不良反应导致的停药。ESCC病灶位置位于上中段的患者预后优于病灶位于下段的患者。

目的 探讨NLR、PLR和LDH检测对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)发生免疫相关不良反应(irAEs)的预测作用,并分析其与生存结局的相关性。方法 回顾性分析2017年1月1日—2021年1月1日在潍坊市人民医院接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗的169例晚期NSCLC患者临床资料,将169例患者分为irAEs组(n=61)和非irAEs组(n=108),比较两组临床资料,绘制ROC曲线确定基线外周血参数预测irAEs发生的临界值,多因素logistic回归分析外周血标志物与irAEs发生的关系,使用Cox回归模型分析无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的影响因素。结果 irAEs组患者的基线外周血NLR、PLR较非irAEs组低,LDH较非irAEs组高(P＜0.05);治疗前NLR、PLR、LDH预测irAEs发生的最佳临界值分别为3.18(AUC=0.80)、181.56(AUC=0.62)和209.50(AUC=0.63),多因素logistic回归分析显示低NLR和高LDH是irAEs发生的独立危险因素(P＜0.05);低NLR组、低PLR组和低LDH组的PFS及OS均显著优于高NLR组、高PLR组和高LDH组(P＜0.05);Cox回归模型显示高NLR、高PLR和高LDH是PFS及OS的独立危险因素。结论 NLR、LDH对晚期NSCLC患者irAEs的发生具有预测价值,高NLR、高PLR和高LDH与晚期NSCLC免疫治疗的预后不良相关。

N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine,m6A)甲基化是在甲基转移酶、去甲基转移酶、m6A特有蛋白—YT521-B同源(YT521-B homology,YTH)结构家族、胰岛素样生长因子2(Insulin-like growth factor 2,IGF2BPs)以及核不均一核糖蛋白(Heterogeneous nuclear ribonucleoproteins,HNRNPs)等共同参与调节下的动态可逆反应,是目前研究最多的RNA转录前修饰。基础和临床方面的研究发现,在多种修饰酶与肿瘤基因的相互作用下,m6A甲基化修饰不仅影响肿瘤的发生,同时也可以调节肿瘤干细胞的增殖和分化,从而促进恶性肿瘤的发展及远处转移。因此深入研究m6A甲基化修饰,有助于明确恶性肿瘤的发生机制并进一步完善恶性肿瘤的治疗策略。

内镜黏膜下剥离术(Endoscopic submucosal dissection,ESD)已被广泛接受为食管早癌及癌前病变的一线治疗方法。然而,大面积食管病变ESD术后往往会造成严重的食管狭窄,从而极大地降低患者的生活质量。目前有多种预防ESD术后食管狭窄的方法,包括药物预防、机械性扩张、组织屏蔽法和再生医学等,临床上取得了一定的疗效,但存在狭窄容易复发、操作复杂等问题,更加有效且易于临床应用的预防狭窄的治疗方案有待进一步研究。本文就目前食管早癌ESD术后狭窄的预防研究进行综述。

胃癌是常见的消化系统恶性肿瘤,治疗方式以手术为主。随着医疗水平的进步,胃癌患者的生存率有所提高,术后并发症也引起人们的关注,临床实践发现一些胃癌患者术后会发生胆囊结石或胆囊炎,有的甚至需二次手术治疗,严重影响了患者的生活质量。目前对于胃癌术后术后胆囊结石形成的危险因素尚无统一定论,较为明确的危险因素包括神经因素、胃切除范围、消化道激素、消化道重建及淋巴结清扫范围等。同样对于胃癌术后胆囊结石的预防尚无统一定论,其中是否需要进行预防性的胆囊切除仍存在很大的争议,也是临床医生关注的焦点。本文就胃癌术后胆囊结石形成的危险因素以及目前最新的预防措施做一综述,希望能对临床工作有所帮助。

Ⅱ型固有淋巴细胞(Type 2 innate lymphoid cells,ILC2s)是一类独特的免疫效应细胞,在抗感染、调控炎症和维持免疫稳态中起着重要作用。近期研究表明ILC2s也参与调节肿瘤免疫,在肿瘤微环境中发现了ILC2s,但是目前ILC2s在肿瘤免疫反应和免疫治疗中的作用尚未阐明。有研究表明白细胞介素33(IL-33)可以激活肿瘤微环境中的ILC2s,ILC2s表达抑制性检查点受体PD-1,PD-1阻断剂直接作用于ILC2s,减轻ILC2s细胞固有的PD-1抑制,最终增加了肿瘤组织CD8⁺细胞毒性T淋巴细胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL)浸润,增强了肿瘤免疫反应,活化的肿瘤ILC2s可以作为抗PD-1免疫疗法的靶标。本文就目前ILC2s参与调控肿瘤免疫可能的机制,探讨新的肿瘤免疫检查点抑制剂靶点进行综述。

乳腺癌是全球发病率最高的恶性肿瘤,严重影响女性的健康。人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2,HER2)作为乳腺癌重要的治疗靶点,对应的靶向治疗改善了此类患者的预后。在既往的诊治过程中,HER2低表达乳腺癌被归类为HER2阴性乳腺癌的范畴。随着研究的不断深入,发现HER2低表达乳腺癌患者在临床病理、分子生物学特征和生存预后等方面具有一定差异,并且难以从传统的抗HER2治疗中获益。多项研究探索了抗体药物偶联物(Antibody-drug conjugates,ADC)以及其他新型药物在HER2低表达乳腺癌中的疗效及安全性。本文将针对HER2低表达乳腺癌相关研究进展进行综述。

矮小相关转录因子1(Runt-related transcription factor 1,RUNX1)属于RUNX家族成员,是脊椎动物的关键调控蛋白之一。RUNX1参与胚胎发育、造血、血管生成、肿瘤发生和免疫反应。过去,研究主要集中在RUNX1在急性白血病中的作用机制,关于RUNX1在肺癌病理过程中作用的研究报道较少。最新的研究表明,RUNX1在人类发育和出生后肺的间质和上皮细胞中均有高表达,同时与肺癌的发生和进展有着密不可分的关系。本文就RUNX1在肺癌发生发展中的研究进展作一综述。

立体定向体部放疗(Stereotactic body radiotherapy,SBRT)是近年来放疗取得的一个突破性进展,具有分次剂量高、生物学效应高、分割次数少等优势,可显著提高肾癌的放疗敏感性。分子靶向治疗显著延长了部分患者的无进展生存期和总生存期,但在大多数情况下产生全身用药的耐药性仍不可避免。近年来,SBRT联合靶向药物治疗转移性肾癌初步显示了有效性和安全性,有可能成为一种更有效的治疗方案。本文针对SBRT联合靶向药物治疗转移性肾癌研究进展进行综述。